维思大学建立于1831年，是美国最早的卫理公会学校之一。根据历史学家大卫·B·波茨（David B. Potts）的观点，大学的历史大致可分成四个阶段：1831-1870年、1871-1910年、1911-1962年、1963年至今。在此过程中，学校从早期的福音教派学院逐步转向一所卫理公会学校，尔后演进成为新英格兰地区的顶级文理学院再到今日所见的“小型大学”（little university）。

1831-1870

先于维思大学建立时，康涅狄格州米德尔敦的名绅便试图在城西的高街（High Street）建立一所大学，于是通过捐款筹集到资金建立了两栋大楼。这两栋楼即为如今的南方学院（South College）所在地。另外建立的一栋拿骚厅风格（Nassau Hall-type）的大楼后来成为今天已不复存在的北方学院（North College）的校舍。1825年，阿尔登·帕特里奇（Alden Partridge 1785-1854）将1819年建立的美国文理军事学院（American Literary, Scientific, & Military Academy）迁至米德尔敦办学，成为这些大楼的首批使用者。该学院日后因为管理不善招致争议。1829年，学院在康涅狄格州议会终止续约的情况下迁回佛蒙特州的诺里奇（Norwich, Vermont），尔后成为今日的诺里奇大学（Norwich University）。尔后，卫理公会决定购下空置的校园。当时校园内一共仅有五幢楼，分别为南方学院大楼、北方学院大楼、宿舍楼、韦伯礼堂（Webb Hall）和校长楼（President‘s House）。

1831年，米德尔敦的卫理公会领袖和当地名绅以新教神学家、卫理公会创始人约翰·卫斯理之名建立了首所“卫斯理安”大学（美国国内有几十所以其命名的“卫斯理大学”）。尽管学校由卫理公会资助，但在首任校长威布尔·菲斯克（Wilbur Fisk, 1792-1839）治下，学校并未对学生的宗教教派持任何要求。相反，维思大学独创性地在传统神学课程以外增设了选修课程与现代语言课程。菲斯克在大学成立之初便前往欧洲购置书籍和科学设备用以学校教学，维思大学亦成为首批装配有天文望远镜的大学之一。在原有建筑的基础上，维思大学另修建了全美首栋用于科学教研的裘德楼（Judd Hall）。

1837年，维思大学在附近的福斯山（Foss Hill）上建立了大学墓园（College Cemetery）。首位下葬该墓园的是拉丁语和希腊语教授约翰·莫特·史密斯（John Mott Smith）。首任校长威布尔·菲斯克和第三任校长史蒂芬·欧林（Stephen Olin, 1797-1851）及其家属亦葬于此园。

1840年代，凭借学生高涨的废奴热情和学校与超验主义思潮之间的联系，维思大学逐渐开始为人所知。拉尔夫·沃尔多·爱默生（Ralph Waldo Emerson, 1803-1882）和奥利斯特斯·布朗森（Orestes Brownson,1803-1876）均曾受邀前往学校讲学。随着国内形势逐步紧张，维思大学因同南方卫理公会之间的联系而陷入尴尬处境。学校内相当一部分学生来自于南方，而卫理公会在南方又极有势力。1861年，学校正式同南方卫理公会断绝了联系，但并非所有卫斯理安大学的学生都参加了联邦军。

1865年，维思大学首次迎来一场校际棒球比赛。这场比赛中，维思大学以13比39负于耶鲁大学。值得注意的是，这也是耶鲁首次与外校进行棒球比赛。

1871-1910

1872年9月，维思大学通过一项名为“卫斯理试验”（Wesleyan Experiment）的教育改革首度招收了4名女性学生入学，从而成为美国首批开展男女合校的学院之一。这4名女性学生均于1876年毕业并加入了美国大学优等生联谊会（Phi Beta Kappa）。虽然当时新英格兰地区其实另外还有3所大学实行男女合校，但是维思大学是唯一一所能令所有女学生读完一个学期以上的大学。1912年，由于彼时准备接受大学教育的女性学生数量众多，部分男性校友担心学校实行男女招生最终会导致学生男女比例失衡。维思大学因而停止招收女学生。从1912年开始直至1968年，学校一直只招收男性学生。然而，维思大学终止招收女学生的决定亦促成了仅招收女性学的新伦敦（New London）的康涅狄格学院（Connecticut College）的建立。

在传球前进战术发明之前，维思大学一直是大学橄榄球运动发展的先驱。在超过十年的十年内，维思大学橄榄球队同耶鲁大学和哈佛大学的校队多次对阵并击败对手。但一次比赛中，耶鲁大学以136比0的大比分击败维思大学，创造了东北部橄榄球赛的比分记录。然而在1883年唯一一次交锋中，维思大学仍以14比6击败了密歇根大学。

在19世纪末，维思大学获得了数家纽约名门的资助，其中不乏约翰·爱默里·安德鲁斯（John Emory Andrus 1841-1934）和范德堡家族（Vanderbilt Family）等企业家。1898年，安德鲁斯出资将学院西侧的沼泽地改造成为安德鲁斯体育场（Andrus Field）。随着与这些家族之间的联系愈发紧密，维思大学同时也在削弱卫理公会对学校的影响力。与此同时，维思大学逐渐从一所略带宗教派别色彩的学院转变成为一所关系通达的新英格兰学校。

1888年至1890年，第28任美国总统伍德罗·威尔逊（Woodrow Wilson, 1856-1924）曾在维思大学教授历史和政治经济学。在来到维思大学之前，威尔逊曾在布林莫尔学院（Bryn Mawr）学院授课。然而，布林莫尔繁重的工作和过低的酬劳使得威尔逊对工作毫无好感，同时他亦对教授女学生深感不满。在维思大学任教期间，威尔逊还出版了一本比较政府研究的专著——《论国家》（The State）。

在19世纪与20世纪之交时，维思大学迎来了一次小规模的扩建。1898年，学校建成了费耶维舍体育馆（Fayerweather Gymnasium）；1903年建成菲斯克楼（Fisk Hall）；1904年建成了约翰·贝尔·司各特纪念堂（John Bell Scott Memorial）(1904)；1905年建成社团楼（Alpha Delta Phi）；1907年建成折衷楼（Eclectic）。与此同时，范·弗累克天文台（Van Vleck Observatory）、克拉克楼（Clark Hall）以及“骷髅与蛇 社团”之墓（Tomb of the Skull & Serpent Society）亦由建筑师亨利·培根（Henry Bacon,1866-1924）设计成稿。 1920年代中期开始，学校建成庄士敦方地（Johnstone Quadrangle），方地周边落成的建筑物包括欧林纪念图书馆（Olin Memorial Library）、哈里曼楼（Harriman Hall）、谢克林楼（Shanklin Hall）及化学实验室；该组建筑由知名建筑设计行麦金米德和怀特公司（McKim, Mead & White）负责设计。今日所见的维思大学的校园规划即建立在这段时期所设计的基础之上。

自1890年代开始，维思大学的学生便以歌唱闻名，被戏称为“Singing College of New England”。大学设有许多歌唱小组和全部由男生组成的合唱团，这些团体常常外出表演。

1909年，时任美国总统威廉·霍华德·塔夫脱（William Howard Taft, 1857-1930）及副总统詹姆斯·斯库克拉夫特·舍曼（James S. Sherman, 1855-1912）受邀在维思大学第9任校长威廉·阿诺德·谢克林（William Arnold Shanklin）的就职典礼上发表演讲。

1911-1962

二战期间，随着适龄大学生应征入伍，卫斯理安大学为了维持学校运作，引入了美国海军V-12军官训练项目和V-5预备役项目。

在1950年代中期，在校长维克多·劳合·巴特菲尔德（Victor Lloyd Butterfield）任内，维思大学开展一项旨在将大学重组成七所寄宿制学院的计划。为此，学校在校区西侧建成了由三幢大楼组成的综合建筑，在南侧亦然。虽然该项目并未彻底完成，但其中的福斯山学院和巴特菲尔德学院仍旧留存至今：这两所学院如今成为了人文文学学院（College of Letters）和社会研究院（College of Social Studies）所在地。

维思大学于1937年与卫理公会正式断绝了联系。学校管理层为了向世俗化办学更近一步，在1960年代终止了课程中的基督教内容并取消了原先强制的礼拜。

作曲家约翰·凯奇（John Cage,1912-1992）自1950年起直至去世前都与维思大安学保持紧密的联系。凯奇与维思大学音乐系合作，并在校内参与谱曲和表演工作。1960-1961年以及1969-1970年之间，凯奇曾为高等教育中心的学生，学校的出版社亦曾出版过他的书籍。

1964年6月7日，马丁·路德·金牧师（Rev.Martin Luther King Jr., 1929-1968）曾在学校图书馆外的丁尼森演讲台（Denison Terrace）发表演讲，并荣获荣誉神学博士。除此之外，马丁·路德·金还曾经在大学的集会、布道和学术研讨会上分别做过演讲。彼时，相当数量的卫斯理师生积极参与路德·金的民权运动。

1960年代与70年代，在校学生在政治运动和反主流文化思潮中频频崭露头角。1970年春，随着全美各地爆发学生运动，学生发动了全国规模的罢课活动。5月3日，流行乐团“感恩而死”（Grateful Dead）在学校草坪上举办露天演唱会。同年夏季，大学因为学生游说当地居民反对种族歧视和越战而被迫提前关闭。

维思大学也是全美首批招收黑人和少数族裔的大学之一。1965年，学校迎来首批少数族裔学生，其中共13名黑人学生和一名拉美裔学生（均为男性学生）。此后，校内的族群关系引来媒体的强烈关注。1968年，《纽约时报杂志》（New York Times Magazine）发表文章《维思大学安内的两个国家》（Two Nations at Wesleyan），文章所附照片显示8名黑人学生正环桌而坐，以此证明校内的黑人与白人并未共同学习生活。然而，校方回应称该照片忽略了邻近的一张桌上的4名白人学生和4名黑人学生，因而报道失实。1968年，学校恢复了中断多年的招生女性学生的传统。1970年，学校迎来自1909年以来首位女性大一新生。恢复男女合校后不久，学校就达到了合适的学生性别比。

1973年秋，知名建筑师凯文·洛奇（Kevin Roche, 1922-）和约翰·丁克路（John Dinkeloo）设计的维思大学艺术中心（Center For the Arts）开幕，成为视觉艺术系和表演艺术系教学与表演场地。1974年，非裔美国人学习中心（The Center for African American Studies）脱胎于5年前建立的非裔美国人研究所（African American Institute）。 1987年，曼斯菲尔德弗里曼东亚研究中心（The Mansfield Freeman Center for East Asian Studies）成立，1998年时加入了美国与拉丁美洲研究项目。 装备有先进投影与制片的设备的电影学习中心（The Center for Film Studies）于2004年揭幕。

迈克尔·S·罗斯（Michael S. Roth, 1957-）于2007-2008学年开始时成为维思大学的校长。 在任期间，罗斯采取了一系列的创新举措，旨在提升大学课程的活力、降低就读成本。其中包括将学费与通胀率挂钩的措施；能够为每户家庭省下50000美元的三年期学习项目。对于年收入低于40000美元的家庭，学校取消的原先的贷款转而向其提供助学金，并且保证学生毕业时不会背负沉重的债务。在罗斯的领导下，维思大学新开了节能型建筑奥尔布里顿中心（Allbritton Center），内设奥尔布里顿公共生活研究中心（Allbritton Center for the Study of Public Life），以及帕特里切利社会创业中心（Patricelli Center for Social Entrepreneurship）。同时，学校亦增设了四所跨学科学院：环境学院、电影学院、东亚研究学院和综合科学院。夏皮罗创意写作中心（Shapiro Creative Writing Center）则极大地促进了学生和教工的创意写作热情。

过去六年里，申请维思大学的申请者人数显著增长。学校也超前一年达到了筹集4亿美元的筹款计划（募捐运动叫#THISISWHY），进而可以优先保障学校的助学金计划。